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Nature 子刊 |我國科學家揭示非洲豬瘟病毒DNA連接酶的分子機制

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Nature 子刊 |我國科學家揭示非洲豬瘟病毒DNA連接酶的分子機制

發布日期:2019-01-28 作者: 點擊:

最新科研成果

復旦大學及四川大學合作發現非洲豬瘟病毒易錯DNA連接酶的關鍵位點殘基,引起了極大關注。是否距離大家翹首以盼非洲豬瘟疫苗的問世又進了一步呢?

2019年1月23日,復旦大學甘建華、李繼喜及四川大學/佐治亞州立大學黃震共同通訊等在Nature Communications 上發表題為“Structure of the error-prone DNA ligase of African swine fever virus identifies critical activesite residues”的文章,報道了四個獨特的活性位點殘基(AD結構域的Asn 153和Leu 211;OB結構域的Leu 402和Gln 403)對AsfvLIG的催化效率至關重要。

該研究用X-射線晶體學方法解析了AsfvDNAL與不同類型DNA復合物的結構,揭示了AsfvDNAL結合和催化底物連接的分子機制,為針對非洲豬瘟病毒DNA修復通路蛋白的藥物設計提供了結構基礎。

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圖1. AsfvDNAL與DNA底物復合物的晶體結構

ASFV病毒是一種獨特的雙鏈DNA病毒,既能感染野生豬,也能感染家豬。一旦爆發,將會導致近100%受感染豬的死亡。自1921年被發現以來,ASFV病毒受到了科研人員的廣泛關注,但目前仍沒有任何有效的疫苗被報道。ASFV病毒對全球多個國家和地區的豬飼養業都是一種巨大的威脅,并于2018年在中國首度爆發,導致了嚴重的經濟損失。

ASFV病毒編碼了多個蛋白,形成了一套完整的DNA修復通路。與通常的DNA修復通路不同,ASFV DNA修復通路中的DNA 聚合酶(AsfvPolX)和連接酶(AsfvDNAL)的保真性都非常低,在ASFV病毒基因組的修復和突變過程中均發揮了關鍵作用。本團隊早期研究發現,AsfvPolX擁有一個獨特的磷酸根識別位點,對其底物結合和催化活性十分關鍵(Plos Biology, 2017)。

本文主要討論了AsfvDNAL。AsfvLIG由419個氨基酸組成,是迄今發現的最小的DNA連接酶之一,并且是迄今為止發現的最易出錯的連接酶之一,它催化ASFV DNA修復過程中的DNA連接反應,在病毒基因組的誘變中起著重要作用。

AsfvLIG在中心有一個腺苷化結構域(AD),在C端有一個OB折疊結構域(OB);AD和OB結構域在同源蛋白中都是保守的。除了AD和OB結構域外,許多DNA連接酶都有一個DNA結合域(DBD),這對于底物結合和連接過程至關重要,而AsfvLIG的N端區域(NTD)與其他連接酶DBD結構域沒有相似之處。

AsfvLIG包含四個獨特的殘基,包括AD域的Asn 153和Leu 211,以及OB結構域的Leu 402和Gln 403。雖然他們不參與直接催化過程,這些殘基可能與其相應的NTD或DBD結構域協同工作,這些位點殘基對缺口的識別和催化效率有著重要的意義。

該文章發現的4種獨特的結構特征可以作為小分子設計的潛在靶點,這可能會損害ASFV的基因組修復,并有助于今后對抗這種病毒。

該項目得到了國家自然科學基金(31870721,31470724,31670878,21572146,21761132029)和中國重點研發項目(2016YFA0500600),四川省重點研發項目(2018NZ0151)資助項目。


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